Novo Nordisk est sur le point de révéler le résultat d’un pari qui, espèrent les investisseurs, pourrait changer les perspectives troublées de la société pharmaceutique : son médicament amaigrissant peut-il être utilisé pour traiter la maladie d’Alzheimer ?
Avant les résultats de deux études portant sur des milliers de personnes aux premiers stades de la maladie, Ludovic Helfgott, vice-président exécutif de la stratégie produits et portefeuille, a récemment admis que Novo avait toujours considéré les essais cliniques comme une « loterie ». Il s’agit d’un pari à haut risque et à haut rendement qui pourrait relancer le cours déprimé de l’action de la société danoise.
L’essai de phase 3, dont les résultats devraient être annoncés ce trimestre, s’adresse à un domaine qui en a grand besoin : aider à traiter 55 millions de personnes atteintes de démence dans le monde.
À première vue, les chances de succès semblent faibles. La plupart des médicaments expérimentaux contre la maladie d’Alzheimer ont échoué. Les produits qui ont été commercialisés avec succès ces dernières années, notamment Eisai, Biogen et Eli Lilly, n’ont fait que ralentir le déclin cognitif. Jusqu’à présent, il n’a pas été possible de revenir sur cette tendance.
Néanmoins, certains actionnaires commencent à avoir une vision plus positive de l’essai clinique, qui utilise une version synthétique de l’hormone GLP-1 qui régule le taux de sucre dans le sang.
Un gestionnaire de fonds de santé qui détient des actions Novo a déclaré que cette perspective était « scientifiquement très intéressante », décrivant le GLP-1, l’ingrédient actif de Wigovy et Ozempic, comme une « solution miracle ».
Jusqu’à présent, ils se sont certainement révélés très efficaces dans le traitement du diabète et de l’obésité, tandis que des études ont déjà montré des effets plus larges, notamment en réduisant le risque de crise cardiaque et d’accident vasculaire cérébral et en améliorant la fonction rénale.
Le cours de l’action de Novo Nordisk a chuté de plus de 55 % au cours de l’année écoulée en raison d’une combinaison de résultats d’essais décevants pour un nouveau médicament contre l’obésité, de l’incapacité de la société à surpasser Eli Lilly sur le marché américain et de la concurrence de médicaments contrefaits moins chers contre l’obésité.
La forte baisse du cours de l’action de la société pharmaceutique signifie qu’elle est plus susceptible de réagir aux nouvelles positives des essais cliniques, a ajouté le gestionnaire du fonds. « Les risques et les récompenses ont définitivement changé », dit-elle.
Les scientifiques étudient les effets potentiels du GLP-1 sur le cerveau depuis le début des années 2000. Christian Hoelscher, professeur de neurosciences à l’Université chinoise du Henan qui travaille au développement de traitements pour les maladies d’Alzheimer et de Parkinson, a commencé à travailler sur ce lien vers 2007.
Il a déclaré que Novo s’était initialement peu intéressé au potentiel du GLP-1 en neurosciences, où il n’existait aucun produit existant. Mais en 2020, il pensait qu’un essai sur lequel Hoelscher travaillait pour étudier le liraglutide, un prédécesseur du sémaglutide, « avait complètement changé leur façon de penser ». Une étude préliminaire a révélé que le liraglutide ralentissait la progression de la maladie chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. « Presque le lendemain, Novo Nordisk a annoncé ces deux essais à grande échelle », a-t-il déclaré.
La société mène deux essais cliniques dans 30 pays, impliquant chacun 1 800 patients et d’une durée de trois ans et quatre mois. Il était prévu qu’elle se termine en septembre et passe ensuite à l’analyse des données. Hoelscher a déclaré que l’ampleur de la recherche dans le domaine de la démence est « énorme. … Nous n’avons jamais vu un essai clinique comme celui-ci auparavant, cela nous donnera donc une réponse définitive ».
Novo Nordisk a déclaré que la décision de mener des essais cliniques était basée sur de nombreuses études sur le sémaglutide et d’autres médicaments GLP-1 chez l’homme et l’animal.
Le directeur scientifique, Martin Lange, a déclaré que les preuves qui ont incité Novo à poursuivre un essai plus vaste comprenaient une étude des dossiers médicaux de patients diabétiques qui prenaient du sémaglutide depuis deux ans. Les résultats ont montré une réduction de 53 % des diagnostics de démence, un résultat « hautement statistiquement significatif ». D’autres études portant sur des personnes ayant pris du sémaglutide au cours de la même période ont révélé que le risque de recevoir un diagnostic de démence était réduit de 21 à 43 pour cent.
Même parmi ceux qui croient que le sémaglutide a un potentiel dans le traitement de la maladie d’Alzheimer, il existe un débat sur son fonctionnement. Une théorie populaire est que le GLP-1 pourrait réduire l’excès de sucre dans le cerveau, ce qui provoquerait une inflammation et favoriserait l’accumulation de protéines amyloïdes et tau, caractéristiques de la maladie. Cet excès de sucre pourrait être l’une des raisons pour lesquelles les personnes obèses ou diabétiques sont plus susceptibles de développer la maladie d’Alzheimer.
« Si vous souffrez d’obésité, votre risque de développer la maladie d’Alzheimer double environ, et si vous souffrez de diabète, votre risque triple environ. On pense que cela est dû en partie à une diminution du contrôle métabolique dans le cerveau », a déclaré Lange.
Le professeur Hoelscher estime que l’inflammation est au cœur de la maladie et que les plaques amyloïdes ciblées par les médicaments existants ne sont « probablement qu’un effet secondaire » plutôt qu’une partie de la cause profonde.
Cependant, Ivan Koychev, professeur agrégé de neuropsychiatrie à l’Imperial College de Londres, affirme que l’amyloïde et la protéine tau sont des facteurs importants à l’origine de la maladie d’Alzheimer. Il estime également que l’explication la plus plausible de la baisse spectaculaire des diagnostics de démence chez les utilisateurs de sémaglutide en quelques années seulement est l’effet du médicament sur l’inflammation, l’un des principaux moteurs de la maladie.
« Ces médicaments ont des effets très puissants sur l’inflammation systémique », dit-il. « La neuroinflammation semble également avoir certains effets. »
Koichev mène des recherches pour approfondir les effets du GLP-1 sur le cerveau. Il a ajouté que d’autres hypothèses doivent être prises en compte, elles pourraient peut-être réduire l’incidence des accidents vasculaires cérébraux, un facteur de risque de développement de démence, ou modifier les niveaux d’insuline, qui contribueraient à l’accumulation de tau dans le cerveau.
D’autres experts doutent encore des chances de succès. Sir John Hardy, chef du département de biologie moléculaire des maladies neurologiques de l’UCL, a déclaré qu’il ne croyait pas que le GLP-1 avait un effet modificateur direct sur la maladie d’Alzheimer.
« Franchement, je ne m’attends pas à un résultat positif. C’est ma prédiction, mais je dois dire que je me suis trompé à plusieurs reprises, car j’ai fait des prédictions très claires », a-t-il déclaré.
Hardy estime que si le GLP-1 a un effet sur la démence, c’est probablement par le biais d’effets secondaires, tels que la réduction des dommages aux vaisseaux sanguins. Selon l’Association Alzheimer, au moins 70 % des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer peuvent présenter des lésions des vaisseaux sanguins du cerveau.
Il a expliqué que d’autres améliorations en matière de santé publique, telles qu’un meilleur contrôle de la tension artérielle et du cholestérol et une baisse des taux de tabagisme, ont contribué à la baisse des taux de démence dans les pays riches au cours des 30 dernières années. « Peut-être que donner aux gens des agonistes du GLP-1 serait un autre facteur d’amélioration de la chimie du sang, ce qui réduirait les dommages vasculaires et la démence », dit-il.
Mais l’essai de Novo se concentre sur un autre stade de la maladie. Les analyses cérébrales de tous les participants ont déjà montré une accumulation d’amyloïde.
Si le GLP-1 ne fonctionne que chez les personnes qui ne présentent pas déjà cette accumulation, et prévient plutôt la maladie d’Alzheimer avant qu’elle ne se déclare, l’essai semblerait être un échec.
Les scientifiques et les investisseurs examineront les détails une fois les résultats publiés afin d’évaluer pour qui le médicament fonctionnera et, par conséquent, quelle sera la taille du marché.
Le professeur Lange a déclaré qu’avec un tel « besoin non satisfait », un résultat statistiquement significatif serait « cliniquement significatif ».
Evan Sagerman, analyste chez BMO Marchés des capitaux, estime que même une légère amélioration par rapport à un placebo pourrait faire grimper l’action de Novo Nordisk de 5 à 10 %. « Parfois, les probabilités ne sont pas aussi longues qu’on le pense », dit-il.
